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數以百萬的人們靠著利他能等藥物來緩和注意力缺乏過動症(簡稱過動症)的症狀,藥物對腦產生影響的確切機轉也成為科學家長期關注的焦點。

威斯康辛大學麥迪遜校區的一項新研究正開始除去部分迷思。在生理精神醫學期刊上,研究者指出過動症治療藥主要作用於前額葉(prefrontal cortex, PFC),那是個與注意力、進行決策及展現個別人格特質有關的大腦區塊。

這項發現對於發展過動症的新療法上有極大的貢獻,並在廣泛大眾質疑過動症治療藥有過度濫用的氣氛下完成。

「在給過動兒童服用可能會讓他們使用上癮的藥物上,已有許多疑慮。但為了研發出更好的藥劑,我們必須先瞭解現在市面上的藥物是如何產生作用的。」威大麥迪遜校區心理學教授柏軍(Craig Berridge)表示。

無論成人兒童都會受這類行為疾病所苦,過動症的特徵為過動、易衝動以及難以專注。美國國家心智健康研究院估計在美國有兩百萬的兒童又這些行為特徵,且其中有百分之三十到七十人成年後仍會出現這些症狀。

儘管大眾對於這些治療問題行為的藥物保有疑慮,但醫生們仍舊不斷地開出愛得爾(Adderall)、利他能(Ritalin)、岱克斯俊(Dexedrine)等藥物,理由很簡單,因為他們比較有效。

過動症治療藥屬於興奮劑的一種。此種興奮劑會增加兩種神經傳導物質或腦中化學訊息傳遞物質的濃度,也就是多巴胺(dopamine)及正腎上腺素(norepinephrine)。一般認為多巴胺在記憶形成及成癮行為的觸發上有所影響,而正腎上腺素則與情緒激化與注意力有關。

柏軍指明研究者們一直對於過動症治療藥的瞭解不多,是因為他們過去只粗淺地將焦點置於藥物在高劑量使用下的成效為何。而高劑量的興奮劑將會嚴重影響腦中神經傳導物質的濃度,這反而會對注意力產生傷害,並提高藥物上癮的風險。

「沒有人去注意低劑量的過動症藥物是很奇怪的,因為我們知道藥物只有在低劑量時能發揮最高的療效。所以我們自然會忍不住要問:這些藥物在臨床的合理使用劑量下會有何功用?」伯軍說。

為了解開這個疑惑,伯軍和他的研究團對三個被認為是過動症治療藥所作用的大腦區域進行神經傳導物質的濃度監測:前額葉以及其他兩個較小的區域,也就是與「增強效果(rewards)」有關的伏隔核(nucleus accumbens),還有會引起感覺反應與行動的內側隔核(medial septum)。

研究者先進行實驗操弄及行為測試以確認運用在老鼠身上的藥劑量等同於一般人所使用的。之後,藉由一種腦波探測(brain probe),也就是微透析技術(microdialysis),威大麥迪遜分校的研究團隊測量在施予低劑量的過動症藥物與完全不施予的情況下,多巴胺及正腎上腺素在這三種區域的狀態。

研究者發現,施予過動症治療藥的狀態下,老鼠前額葉裡的多巴胺與正腎上腺素濃度確實有上升。然而,伏隔核與內側隔核內的濃度則沒有改變。

伯軍說:「我們的研究結果提出了重要的一點,那就是過動症的治療中,前額葉是主要關鍵。這也是明確地表示,之後的過動症治療藥應從前額葉的神經傳導物質著手。」

在未來,伯軍與他的研究團隊計畫對過動症治療藥是如何對腦神經作用進而改進認知能力做更進一步的研究。

其他對於此研究有貢獻的人有威大威大麥迪遜分校的研究團隊的岱維比思(Devilbiss)、安佐查威思基(Andrzejewski)、凱利(Kelley)、契米爾(Schmeichel)、漢米頓(Hamilton) 以及史潘爾(Spencer),還有耶魯醫學院的安史特(Arnsten)。


***

除了原文外,另外引用兩篇跟伏隔核(nucleus accumbens)有一點點關係的文章,第一篇是用基因解釋喜新厭舊的原因,第二篇就是認為ADHD是因為伏隔核(nucleus accumbens)含有過多多巴胺的舊研究(也就是所謂的迷思),不過裡面對於有伏隔核(nucleus accumbens)與PFC的運作機轉有更詳細的說明。




Study Reveals How ADHD Drugs Work In Brain

Although millions depend on medications such as Ritalin to quell symptoms of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), scientists have struggled to pinpoint how the drugs work in the brain.

But new work at the University of Wisconsin-Madison is now starting to clear up some of the mystery. Writing in the journal Biological Psychiatry, UW-Madison researchers report that ADHD drugs primarily target the prefrontal cortex (PFC), a region of the brain that is associated with attention, decision-making and an individual's expression of personality.

The finding could prove invaluable in the search for new ADHD treatments, and comes amidst deep public concern over the widespread abuse of existing ADHD medicines.

"There's been a lot of concern over giving a potentially addictive drug to a child [with ADHD]," says lead author Craig Berridge, a UW-Madison professor of psychology. "But in order to come up with a better drug we must first know what the existing drugs do."

A behavioral disorder that afflicts both children and adults, ADHD is marked by hyperactivity, impulsivity and an inability to concentrate. The National Institute of Mental Health estimates that 2 million children in the U.S. suffer from the condition, with between 30 to 70 percent of them continuing to exhibit symptoms in their adult years.

Despite public anxiety over the treatment of a behavioral condition with pharmacological drugs, doctors have continued to prescribe meds like Adderall, Ritalin and Dexedrine because - quite simply - they work better than anything else.

ADHD drugs fall into a class of medications known as stimulants. ADHD stimulants boost levels of two neurotransmitters, or chemical messengers in the brain, known as dopamine and norepinephrine. Dopamine is thought to play a role in memory formation and the onset of addictive behaviors, while norepinephrine has been linked with arousal and attentiveness.

Berridge notes that scientists have learned little about how ADHD drugs work because past studies have primarily examined the effects of the medicines at high doses. High-dose stimulants can cause dramatic spikes in neurotransmitter levels in the brain, which can in turn impair attention and heighten the risk of developing addiction.

"It is surprising that no one was looking at low-dose [ADHD] drugs because we know that the drugs are most effective only at low doses," says Berridge. "So we asked the natural question: what are these drugs doing at clinically relevant doses?"

To answer that question, Berridge and his team monitored neurotransmitter levels in three different brain regions thought to be targeted by ADHD drugs: the PFC and two smaller brain areas known as the accumbens which has been linked with processing "rewards," and the medial septum, which has been implicated in arousal and movement.

Working with rats, the researchers conducted laboratory and behavioral tests to ensure that animal drug doses were functionally equivalent to doses prescribed in humans. Then, using a type of brain probe - a process known as microdialysis - the UW-Madison team measured concentrations of dopamine and norepinephrine in the three different brain areas, both in the presence and absence of low-dose ADHD stimulants.

Under the influence of ADHD drugs, dopamine and norepinephrine levels increased in the rats' PFC. Levels in the accumbens and medial septum, however, remained much the same, the scientists found.

"Our work provides pretty important information on the importance of targeting the PFC when treating ADHD," says Berridge, "In particular it tells us that if we want to produce new ADHD drugs, we need to target [neurotransmitter] transmission in the PFC."

In the future, Berridge and his colleagues plan to look deeper within the PFC to gain more detailed insights into how ADHD meds act on nerves to enhance cognitive ability.

Other researchers who contributed to the study include UW-Madison co-authors David Devilbiss, Matthew Andrzejewski, Ann Kelley, Brooke Schmeichel, Christina Hamilton and Robert Spencer, and Yale Medical School researcher Amy Arnsten.

Source: ScienceDaily (2006/10/9)



喜新厭舊,也是基因在作祟

在腦部深處,有一塊叫做「伏隔核」(nucleus accumbens)的區域,充滿了製造和回應多巴胺的神經元。在這塊區域釋出多巴胺使人覺得非常舒服。

多巴胺是一種酪氨酸,是許多食物中都可找到的常見胺基酸。光是多巴胺還不足以給我們衝勁,它只是開鎖的鑰匙,而鎖則稱為「受體」,這是在腦部細胞表面的大塊蛋白質。多巴胺進入等待的受體之後,旋即啟動,腦部開始一系列的化學反應。

帕金森氏症就是因為製造多巴胺的黑質神經細胞退化,造成動作僵硬、雙手抖動。醫學界早已注意到,帕金森氏症的患者除了生理的症狀之外,也變得嚴肅、自制、沈靜,追求新鮮感或其他感官經驗的動機極低。

一個以色列的研究小組發現了一個奇特的基因,也就是生產多巴胺受體的基因──D4DR。這種基因在腦的邊緣系統特別明顯,而這個區域正是情緒的中樞,意味這個特質應該是人類行為的核心。要尋找此基因所扮演的角色,最合邏輯的應該是追求新鮮感。

不同的D4DR,結合多巴胺化學組成的能力也不同。在測驗中,擁有長D4DR基因的人,追求新鮮感的分數比擁有較短基因形式的人高了0.4個標準差。
要了解追求新鮮感是否對愛情美滿造成影響,學者以祖克曼的測驗來測試和異性交往達三個月以上的大學生。結果發現,追求新鮮感的分數,和伴侶對雙方關係及性生活有重要的關連。

追求新鮮感的分數是高是低並不重要,重要的是要相當。在關係之初,追求新鮮感分數高的伴侶也許對分數低的伴侶並無不滿,因為兩人之間還有太多新事物有待發掘;而分數低的人也可能因高分者「教人興奮的個性」而受吸引。
但隨著時間漸長,高分者因低分者對新事物(包括性行為)毫無興趣而感沮喪,而低分者則因高分者不可測和無定性,而覺得困擾。

追求新鮮感不只會影響長期的兩性關係,也會波及露水情緣。分數高的人樂於和許多性伴侶交往,喜愛嘗試新的性行為,視性為享樂遊戲;而分數低的人性伴侶較少,性行為的姿勢傳統而有限,並且視性為一種承諾。新的研究顯示,D4DR多巴胺受體基因,在追求新鮮感分數高低者不同的性行為上,都扮演重要的角色。
D4DR這個基因對追求新鮮感的影響,約達10%。但這很可能只是十種影響個人對新鮮感刺激感興趣的基因之一,原因還未找出,但許多學者已在著手進行。

Source: Common Health (2006/10/9)




[Jul 17, 2000]

生物:行為的誕生

編輯 Gene 報導
科學家懷疑一些兒童在出生時缺氧會導致精神失常,例如attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD)。McGill Univ.的Alain Gratton等人發表在Journal of Neuroscience的一項用老鼠作的實驗能夠用來驗證這個理論。

他們發現剖腹生產的老鼠缺氧後,其腦的右側會發育不正常。當牠們三個月大時,牠們比正常生產的老鼠還要活躍。和人類ADHD病人類似的,牠們不太能適應環境。

患有ADHD的兒童會高度情緒化、思緒不易集中和過度活躍。他們可以施於Ritalin來治療,它能控制腦中神經傳導物質dopamine的含量。腦通過其reward pathway來釋放dopamine,其作用的主要目標為 nucleus accumbens。如果長時期地被dopamine所刺激,例如服用安非他命,會使人感到極度興奮和充滿活力。Dopamine的作用一般是短效的,dopamine transporter會把它清除掉,這個機制出了問題會嚴重地影響到行為。

科學家認為ADHD患者的nucleus accumbens含有太多dopamine,但其他地方如right prefrontal cortex則含有太少。Right prefrontal cortex的作用為維持注意力的集中和壓力的處理等。 Gratton的小組發現剖腹產的老鼠對壓力的反應異常,和正常的老鼠比較,牠們的prefrontal cortices的右側含有較少量dopamine。這些老鼠可能在該區域含有較高量的dopamine transporter,結果把dopamine給清除掉了。

有趣的是,只要是剖腹產的老鼠都有對壓力反應失常的現象,不管牠們是否曾缺過氧。牠們的dopamine的起始反應表現正常,然而在壓力持續打擊之下,牠們的dopamine的量就變得和缺氧鼠一樣。

雖然這個研究還不能夠用於建立ADHD的模式,但它們能間的相同點卻相當多。Gratton結論道:「這些發現可以用於建立可試驗的假說來研究生產併發症的長期行為結果。」

原始論文:
Brake, W. G., Sullivan, R.M. & Gratton, A. Perinatal distress leads to lateralized medial prefrontal cortical dopamine hypofunction in adult rats. The Journal of Neuroscience 20, 5538-5543 (2000).

Source: Sciscape 科景(2006/10/9)

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